Die örtliche Überlieferung geht von einer vorstädtischen Fischersiedlung aus, die der siedlungsgeographische Ursprung der späteren Stadt gewesen sein soll. Für diese Annahme sprechen die flussökologischen Umstände am Zusammenfluss von Main, Saale und Sinn, weil die drei hydrographisch sehr unterschiedlichen Flüsse vor Ort ganz sicher ein besonders reichhaltiges Fischangebot gewährleisten. Auf ihm fußt letztlich die seit dem Spätmittelalter bezeugte und bis heute aktiv fortlebende Gemündener Fischerzunft.
Gemündens Stadtwerden selbst, das heißt der Übergang von der vorstädtischen Siedlung Gemünden zur Stadt (civitas), dürfte eine wohl mehrere Jahrzehnte währende Entwicklungsphase gewesen sein. Urkundlich sicher erwähnt ist Gemünden erstmals am 9. Mai 1243; Bischof Hermann I. von Lobdeburg schloß damals als Regent des Hofstifts Würzburg einen Verbleich mit Gräfin Adelheid von Rieneck. Dem Vertrag zufolge wurden zwei Drittel der Burg und die Hälfte der Siedlung "Gemunde" der Lehensherrschaft des Hochstifts Würzburg unterstellt. Der Grundriß der Gemündener Altstadt überliefert planmäßig-regelhafte Anlagestrukturen. Dies und die Tatsache, dass Gemünden anfangs ein rieneckisches Stadtrecht besaß, stützen die Vermutung, dass Gemünden bereits vor 1243 von den Rieneckern zur Stadt bestimmt worden war. Gegensätzliche Herrschafts- und Territoransprüche des Hochstifts und der Rienecker bestimmen auch den Teilungsvertrag von 1243, der sich in der Folge für Gemünden nicht als stabilisierender oder gar wachstumsfördernder Faktor erwies; seine Besitzregelungen provozierten geradezu die wiederholte Verpfändung von Besitzanteilen an der 1319 erstmals als "oppidum" (juristisch: Stadt) überlieferten Drei-Flüsse-Stadt. Umständehalber wechselte so im 14. und 15. Jahrhundert die Stadtherrschaft wiederholt. 1377 sicherte sich das Hochstift Würzburg am kaiserlichen Hofgericht die würzburgische Lehens-Oberhoheit über ganz Gemünden. Bereits 1405 verkaufte das Hochstift Würzburg unter Bischof Johann Brun die Stadt und das zugehörige Amt Gemünden unter Vorbehalt hochstift-würzburgischen Rückkaufrechts an die Rienecker. Von der Rückkauf-Klausel machte Fürstbischof Rudolf von Scherenberg 1466 Gebrauch, indem er seinerseits Gemünden für das Hochstift Würzburg zurückkaufte. Nach Ablösung der Restschuld durch Fürstbischof von Scherenberg im Jahr 1469 blieb Gemünden bis zur Säkularisation (1802) würzburgisch.
Rudolf von Scherenberg machte Gemünden zur Außenbastion seines Hochstifts gegen Mainz und Fulda. Für die Stadt Gemünden a. Main war diese Grenzlage wirtschaftlich zu verkraften, weil ihre damalige Wertschöpfung nicht auf dem Fernhandel, sondern auf dem Weinbau gründete. Noch im 19. Jahrhundert war das Gemündener Rebareal großflächiger als das vieler renommierter fränkischer Weinbau-Orte unserer Zeit. vom Nordwesten gesehen begann Weinfranken in Gemünden. Konsequenterweise erlebt Gemünden während der Scherenberg-herrschaft (1466 - 1495) seine spätmittelalterliche Blütezeit. Städtebauliche Reminiszenzen dieser Phase waren bzw. sind die Scherenburg selbst, das alte Langhaus der Stadtpfarrkirche (1448 - 1488) und die steinerne Saalebrücke (ca. 1470). Rudolf von Scherenbergs Nachfolger, Fürstbischof Lorenz von Bibra (1495 - 1519) sicherte dem Hochstift Würzburg den endgültigen Verzicht Pfalz-Bayerns auf einen Rückkauf Gemündens.
Den Bauernkrieg überstand die Gemündener Burg, Amtssitz eines hochstift-würzburgischen Oberamtmanns (später "Kellers") ohne nennenswerten Schaden. Auf Fürsprache des Gemündener Oberamtmanns verlief die dem Bauernkrieg folgende Strafaktion des Würzburger Fürstbischofs für die Gemündener selbst glimpflich. Unter Fürstbischof Julius Echter von Mespelbrunn (1563 -1617), der im Hochstift Würzburg die Gegenreformation betrieb und das würzburgische Staatswesen festigte, wurde 1585 bis 1596 das Gemündener Rathaus erbaut, offensichtlich mitten auf dem Fischmarkt. 1597 ff. entstand gegenüber dem Rathaus an der rechten Auffahrt zur Saalebrücke das neue Gemündener Amtsgebäude. Ob an seinem Platz auch die 1314 und 1374 überlieferte Gemündener Wegzoll-Stätte zu suchen wäre, muß offen bleiben.
Den 30jährigen Krieg überstand die Stadt gleichfalls ohne allzu große bauliche Schäden. Harte Kriegskontributionen, insbesondere der Schweden, schwächten aber das Gemündener Wirtschaftsleben auf Jahrzehnte. Die Gemündener Handwerkerzünfte, die sich vor allem im 18. Jahrhundert etablierten, repräsentieren historische Gemündener Wirtschaftsstrukturen: die Stadt Gemünden hatte im Spätmittelalter und in der frühen Neuzeit eine eigene städtische Zentralität entwickeln können. Die Stadt fungierte für das untere Sinn-, Saale- und Werntal als gewachsener Standort von Handwerk und Gewerbe. Aufgrund der hochwassergefährdeten Lage an den drei Flüssen, wegen der schwierigen Topographie des Talknotens und der territorialen Grenzlage konnte sich die Stadt nicht größer ausdehnen.
Als Kur-Baiern 1802 das Hofstift Würzburg annektierte, war die Stadt Gemünden Sitz eines vergleichsweise kleinen Amtsbereiches: Zum Gemündener Halsgericht gehörten ehedem neben der Stadt Gemünden einschl. Kleingemünden nur noch die Gemeinden Michelau, Reichenbuch, Seifriedsburg, Schönau und Weyersfeld. Diese bescheidene Amtsgröße war nicht zuletzt eine Folge der verworrenen und wechselnden spätmittelalterlichen Besitzverhältnisse am Rand des würzburgischen Einflussgebietes gewesen, die nun auch die jüngere zentralörtliche Funktion und Entwicklung beeinflusste. Die Beziehungsschranke zum ehemals mainzischen Gebiet (Langenprozelten) leben fort. Das aus topographischer Sicht einzig mögliche Entwicklungsgebiet war nach wie vor feindliches Ausland.
Unter bayerischer Herrschaft kam der Stadt Gemünden allerdings ihre überdurchschnittliche Handwerks- und Gewerbedichte zugute: Gemünden wurde Sitz eines Amtsgerichtes und weiterer zentraler Behörden. Dem Bahnanschluß (1854 Ludwigs-Westbahn) und Ausbau Gemündens zum Eisenbahnknoten (1872 Gemünden - Elm, 1879 Gemünden - Wernfeld - Waigolshausen - Schweinfurt, 1884 Saaletalbahn Gemünden - Hammelburg) folgte freilich der erhoffte wirtschaftliche Aufschwung nicht sofort; die andernorts im Gefolge der Eisenbahn feststellbare Industrialisierung blieb in Gemünden zunächst aus, u.a. weil es nicht gelungen ist, hochwasserfreies Areal bereitzustellen.
Als zentralörtlich strukturiertes Amts- und Einkaufsstädtchen ging Gemünden a. Main ins 20. Jahrhundert. Da sich größere Industriebetriebe (vorwiegend Holzverarbeitung) bevorzugt am südöstlichen Stadtrand ansiedelten, blieb das historisch gewachsene Stadtbild mit seiner Mauer- und Turmbewehrung weitgehend intakt. Alt-Gemünden war aufgrund des Holzreichtums der Gegend eine regelrechte Fachwerkstadt. Der Eisenbahnknoten und die geschichtsreiche Altstadt mit ihrer Vielzahl von Gastronomiebetrieben führten Gemünden im ausgehenden 19. Jahrhundert zum Sommerfrischen-Ort, was der Beginn der Fremdenverkehrs-Entwicklung war.
Der strategisch wichtige Eisenbahnknoten Gemünden geriet zu Ende des Zweiten Weltkrieges unter unmittelbare Kriegseinwirkungen. Der sechstägige Kampf um die Stadt endete in einer flächenhaften Zerstörung. Gemünden war die vom Krieg wohl am stärksten getroffene Kleinstadt Bayerns, bei einer Zerstörungsrate von zwei Dritteln der Siedlungssubstanz war Alt-Gemünden so gut wie ausgelöscht.
Die schwierigen Wiederaufbaumaßnahmen banden die Investitionskraft der Bevölkerung und das Leistungsvermögen der Stadt über die sog. Wirtschaftswunder-Zeit hinaus. Die strukturell bedeutsamsten Nachkriegsimpulse kamen für Gemünden nun zweifellos von der Bahn, die sich logistisch auf die verkehrsgeographisch unorientierte Bundesrepublik auszurichten hatte. Gemünden (Main) fungierte seither als großer nordwestbayerischer Streckenknoten mit eigenem Bahnbetriebswerk. Im Stichjahr 1964 beschäftigte die Bundesbahn allein in Gemünden (Main) über 1.200 Mitarbeiter. Bei gut 4.000 Einwohnern war Gemünden so zu einer regelrechten Eisenbahner-Stadt geworden. Eine bundesweit durchgeführte raumordnerische Bestandsaufnahme vom Ende der 1960er Jahre bestätigte Gemünden a. Main mit seinen über 4.000 Einwohnern als stabiles Unterzentrum mit Sitz vieler mittelzentraler Einrichtungen; Gemünden hätte sich von seinen Kriegsschäden erholt.
Die bayerische Gebietsreform der 1970er Jahre brachte für die Stadt nachhaltige Veränderungen: Die Aufhebung des Kreissitzes und der Abzug zehn weiterer Behörden und öffentliche Einrichtungen konnten durch die Errichtung des sog. großen Amtsgerichts nur bedingt kompensiert werden. Die Welle der Eingemeindungen zwischen 1971 und 1978 (zuletzt Langenprozelten; früher Landkreis Lohr) haben die Einwohnerzahl Gemündens mehr als verdoppelt. Die Eingliederung von neuen Gemeinden mit zusammen 14 Ortsteilen steigerte die Gemündener Gemarkungsfläche um das siebenfache auf nunmehr 7.372 ha. Gegenwärtige Stadtstrukturen verdeutlichen nicht zuletzt Gemündens aktuelle Flächennutzungswerte: Bei ca. 650 ha Siedlungs- und Verkehrsflächen werden nur 2.140 ha des Gemeindegebietes agrarisch genutzt. 4.325 ha, also fast drei Fünftel des Gemeindegebietes sind Waldfläche, ein Umstand, der dem Staatlich anerkannten Erholungsgebiet Gemünden (seit 1983) und seinen Erholungsfunktionen sehr vorteilhaft zugute kommt.
Die 1970er Jahre erbrachten letztlich auch die Ansiedlung der weit über Gemünden a. Main hinaus bedeutsamen Dorfgemeinschaft Hohenroth auf ehedem Schaippacher Gemarkung, wo der SOS Kinderdorf e.V., München, in landschaftlich reizvoller Lage über dem Sinntal auf dem Areal eines früheren Hofgutes ein Behindertenzentrum für Erwachsene aufzubauen begann (Einweihung 1981). Des weiteren wurden das Schulzentrum am Hofweg und das Hallenbad neu errichtet.
Zu Beginn der 1980er Jahre wurde der Strukturwandel der Stadt eingeleitet. Durch eine Stadtentwicklungs-Planung wurde mit dem 1. Flächennutzungsplan eine neue Grundlage für die Stadt geschaffen. Mittels eines Wirtschaftsförderungskonzepts wurden neue Wege beschritten. Die Folge waren wesentliche Einnahmemehrungen, damit eine Verbesserung der Finanzkraft der Stadt, die ihre neue Leistungsfähigkeit für neue Industrie- und Wohngebiete, für den Umweltschutz, für neue Sport-, Erholungs- und Kultureinrichtungen nutzen konnte. Gleichzeitig wurden die Integration der Stadtteile und das Engagement der Bürger für die gemeinsame Stadt erreicht. Das bürgerliche Leben kommt in vielen Veranstaltungen zum Ausdruck, nicht zuletzt 1989 mit dem Wiederbeginn der Scherenburg-Festspiele. Durch Neuanpflanzung des städtischen Weinberges im Jahr 1986 wurde auch die jahrhundertalte Weinbautradition wiederbelebt. Die Altstadterneuerung und die Gestaltung der Fußgängerzone haben die historische Stadt wieder zum lebendigen Mittelpunkt gemacht.
Galten die kommunalen Bemühungen der 1980er Jahre schwerpunktmäßig der Altstadtsanierung und der Förderung des Wirtschaftssektors Tourismus/Fremdenverkehr und zugehöriger Infrastrukturen (Scherenberg-Halle mit Tagungshotel, Verkehrsmuseum etc.), so konzentrieren sich aktuelle Anstrengungen vermehrt auf die nachhaltige Verbesserung der gewerblich-industriellen Wirtschaftsstruktur einerseits (Aufsiedelung des neuen Industrie- und Gewerbegebietes Steinäcker-Weizenäcker) und auf die Sanierung peripherer Siedlungsstrukturen (Ortssanierungen Adelsberg, Wernfeld, Langenprozelten, Schaippach etc.). Eine erkennbare Zunahme der Gesamtbevölkerung auf mittlerweile über 12.000 Einwohner bestätigt hierbei die wachsende Wohnattraktivität Gemündens. Die Stadt wurde als mögliches Mittelzentrum in ihrer Zentralitätsfunktion für eine gute Zukunft gestärkt.
